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May 18, 2023

Un phénotypage profond et des trajectoires de vie révèlent des effets limités des régulateurs de longévité sur le processus de vieillissement chez les souris C57BL/6J

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 6830 (2022) Citer cet article 16 000 accès 8 citations 416 Détails de Altmetric Metrics Les concepts actuels concernant la biologie du vieillissement sont principalement

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 6830 (2022) Citer cet article

16 000 accès

8 citations

416 Altmétrique

Détails des métriques

Les concepts actuels concernant la biologie du vieillissement reposent principalement sur des études visant à identifier les facteurs régulant la durée de vie. Cependant, la durée de vie en tant que seule mesure indirecte du vieillissement peut avoir une valeur limitée car elle peut être limitée par des pathologies spécifiques. Ici, nous utilisons le phénotypage à grande échelle pour analyser des centaines de marqueurs chez des souris mâles vieillissantes C57BL/6J. Pour chaque phénotype, nous établissons des profils de vie afin de déterminer quand le changement dépendant de l'âge est détectable pour la première fois par rapport à la ligne de base du jeune adulte. Nous examinons les principaux régulateurs de la durée de vie (interventions anti-âge putatives ; PAAI) pour une éventuelle lutte contre le vieillissement. Il est important de noter que, contrairement à la plupart des études précédentes, nous incluons dans notre plan d’étude de jeunes groupes d’animaux traités, soumis à des PAAI avant l’apparition d’un changement phénotypique détectable en fonction de l’âge. De nombreux effets PAAI influencent les phénotypes bien avant l’apparition d’un changement détectable en fonction de l’âge, mais, surtout, ne modifient pas le taux de changement phénotypique. Par conséquent, ces PAAI ont des effets limités sur le vieillissement.

De nombreux travaux, menés au cours des dernières décennies sur une gamme d'organismes modèles, notamment des levures, des vers, des mouches et des souris, ont identifié des centaines de variantes génétiques ainsi que de nombreux facteurs alimentaires, traitements pharmacologiques et autres variables environnementales susceptibles d'augmenter la durée de vie chez les animaux1,2,3. Les concepts actuels concernant la biologie du vieillissement4 reposent en grande partie sur les résultats de ces études sur la durée de vie. Cependant, beaucoup moins de données sont disponibles pour répondre à la question de savoir si ces facteurs, en plus de prolonger la durée de vie, ralentissent également le vieillissement, en particulier dans le contexte des modèles de mammifères.

Il est important de distinguer la durée de vie du vieillissement, car il est bien connu que la durée de vie peut être limitée par des ensembles spécifiques de pathologies associées à la vieillesse, plutôt que directement limitée par un déclin général des systèmes physiologiques. Chez diverses espèces de rongeurs, par exemple, la fin naturelle de la vie est souvent due au développement de troubles néoplasiques mortels : il a été démontré que les cancers sont responsables d'environ 1 000 000 décès. 70 à 90 % des décès naturels liés à l’âge dans diverses souches de souris5,6,7,8,9,10. Il est donc absolument nécessaire d’étudier le vieillissement plus directement, plutôt que de se fier à la durée de vie comme seule mesure indirecte du vieillissement.

Le terme « vieillissement » est utilisé pour regrouper les processus qui transforment les jeunes adultes (c'est-à-dire les individus qui ont atteint leur pleine croissance et leur pleine maturité) en personnes âgées présentant des changements fonctionnels dans de multiples systèmes physiologiques, un risque élevé de multiples maladies liées à l'âge, et des taux de mortalité élevés3,11,12. Elle est associée à l’accumulation d’un grand nombre de changements phénotypiques, s’étendant à différents niveaux de complexité biologique (niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire et organisme) et affectant pratiquement tous les tissus et systèmes organiques13,14. Le vieillissement peut donc être abordé de manière analytique en évaluant le changement phénotypique dépendant de l'âge, du jeune âge adulte à la vieillesse, à travers un grand nombre de traits sensibles à l'âge couvrant plusieurs tissus, systèmes organiques et niveaux de complexité biologique.

Le phénotypage profond représente une approche puissante pour capturer un large éventail de changements phénotypiques associés au vieillissement, car il prend en compte les altérations aux niveaux d'analyse moléculaire, cellulaire, physiologique et pathologique, offrant ainsi une vision très fine des conséquences du vieillissement. ils se développent dans les tissus et les organes10,15,16,17. L’approche est donc parfaitement adaptée pour évaluer les variantes génétiques, les voies, les facteurs alimentaires ou pharmacologiques précédemment liés à l’allongement de la durée de vie et, potentiellement, au vieillissement retardé. Le phénotypage approfondi examine des centaines de paramètres, dont beaucoup devraient différer entre les animaux jeunes et âgés (appelés ci-après phénotypes sensibles à l'âge ; ASP) ; ceux-ci peuvent être utilisés collectivement pour déterminer si et comment une intervention donnée interagit avec les processus biologiques sous-jacents aux signes et symptômes du vieillissement (Fig. 1a).